Kiểm nghiệm thuốc mỡTrường Đại học Duy TânKhoa DượcBộ mônHóa phân tích – Kiểm nghiệm1Mục tiêu bài học1Trình bày được các yêu cầu kỹ thuật chung và phươngpháp thử để đánh giá chất lượng thuốc mỡ.2Phân tích được tính thích hợp của từng loại chỉ tiêuđối với các dạng thuốc mỡ.3Đánh giá được kết quả kiểm nghiệm đối với mộtmẫu thành phẩm cụ thể.2Nội dung bài học1Đại cương2Các yêu cầu kỹ thuật chung và phương pháp thử đểđánh giá chất lượng thuốc mỡ3Thuốc mỡ tra mắt và các yêu cầu kỹ thuật4Ví dụ về kiểm nghiệm thành phẩm thuốc mỡ cụ thể3I. Đại cương Thuốc mỡ:- Thể chất: mềm, đồng nhất- Đường dùng: da, niêm mạc- Tác dụng: đưa dược chất thấmqua da và niêm mạc, làm trơnhoặc bảo vệ. Phân loại:- Thuốc mỡ thân dầu- Thuốc mỡ thân nước- Thuốc mỡ nhũ hóa thân nước4II. Yêu cầu kỹ thuật chung và phương pháp thử1. Tính chất2. Độ đồng đều khối lượng3. Độ đồng nhất4. Độ nhiễm khuẩn5. Định tính6. Định lượng7. Các yêu cầu kĩ thuật khác [nếu có]51. Tính chất Yêu cầu• Thể chất: Mịn, đồng nhất Không cứng lại hoặc tách lớp ở điều kiện thường Không chảy lỏng ở nhiệt độ 37 0C Phải bắt dính được trên da hay niêm mạc khi bôi• Màu sắc, mùi: tùy từng chế phẩm Cách thử: bằng cảm quan.62. Độ đồng đều khối lượng Phương pháp: theo "Phép thử độ đồng đều khối lượng"phụ lục 11.3 DĐVN IV. Tiến hành: với 5 đơn vị- Cân khối lượng của 1 đv đóng gói nhỏ nhất.- Mở đồ chứa [gói, hộp, lọ…], lấy hết thuốc ra, dùng bông lausạch thuốc bám ở mặt trong, cân khối lượng của đồ chứa.- Hiệu số giữa hai lần cân là khối lượng của thuốc.- Tiến hành tương tự với 4 đv khác lấy ngẫu nhiên.72. Độ đồng đều khối lượng Yêu cầu: Tất cả các đv phải có khối lượng nằm trong giới hạnchênh lệch so với khối lượng ghi trên nhãn. Nếu có 1 đv cókhối lượng nằm ngoài giới hạn đó, tiến hành thử lại với 5 đvkhác lấy ngẫu nhiên. → Không được có quá 1/10 đv đem thửcó khối lượng nằm ngoài giới hạn qui định.Dạng bào chếKhối lượng ghi trên nhãn[KLN]Phần trăm chênhlệch so với KLNThuốc kem, mỡ,bột nhão, gelNhỏ hơn hoặc bằng 10,0 gLớn hơn 10,0 g và bằng 20,0 gLớn hơn 20,0 g và bằng 50,0 gLớn hơn 50,015108583. Độ đồng nhấtLấy 4 đv đóng gói, mỗi đv khoảng 0,02 - 0,03 g, trảiđều chế phẩm trên 4 phiến kínhCách thửĐậy phiến kính và ép mạnh cho tới khi tạo thànhmột vết có đường kính khoảng 2 cmQuan sát vết thu được bằng mắt thường [cách mắtkhoảng 30 cm].3. Độ đồng nhấtĐánh giá321Đạt nếu 3trong 4 tiêubản khôngđược nhậnthấy các tiểuphânNếu có cáctiểuphânnhìn thấy ởtrongphầnlớn số các vếtthì phải làmlại với 8 đvđóng gói.Đạt nếu cáctiểu phân chophépnhậnthấykhôngđượcvượtquá 2 tiêubản.4. Độ nhiễm khuẩn Cách thử: theo “Thử giới hạn nhiễm khuẩn” Phụ lục 13.6 DĐVN IV. Nguyên tắc Môi trường thử Chuẩn bị mẫu thử Kiểm tra chất ức chế Đếm số lượng vi sinh vật Tính kết quả và đánh giá.115. Định tính Phương pháp:Thử theo quy định trong chuyên luận riêng Yêu cầu: phải đáp ứng những tính chất lý hóa đặc trưng củaloại hoạt chất cụ thể có trong chế phẩm.126. Định lượng Phương pháp:Thử theo quy định trong chuyên luận riêng Yêu cầu: Phải đáp ứng yêu cầu trong Phụ lục 11.1 DĐVN IV.Lượng hoạt chất ghi trên nhãnGiới hạn cho phép [%]Mọi hàm lượng± 10 %137. Các yêu cầu kỹ thuật khác→ Quy định trong chuyên luận riêng Bảo quản - ghi nhãn:- Trong chai, lọ, tuýp kín chế tạo bằng vật liệu phù hợp [kimloại, polyme]. Nếu chế phẩm vô khuẩn, cần bảo quản kín, vôkhuẩn.- Ghi nhãn theo qui định.14III. Thuốc mỡ tra mắt và các yêu cầu kỹ thuậtĐộ vô khuẩnThuốcmỡThuốc mỡCác phần tử kim loạitra mắtGiới hạn kích thước các phần tử151. Độ vô khuẩn Nguyên tắc:- Vi khuẩn/nấm cấy vào môi trường có chất dinh dưỡng và nước,ở nhiệt độ thích hợp → phát triển Môi trường:- Môi trường thioglycolat [→ phát hiện VK hiếu khí và kỵ khí]- Môi trường Soybean - casein [→VK hiếu khí và nấm] Phương pháp:- Màng lọc- Cấy trực tiếp Cách thử: theo “Thử vô khuẩn” Phụ lục 13.7 - DĐVN IV.162. Các phần tử kim loại Cách thử: theo DĐVN IV.Lấy 10 tuýp thuốc, bóp hết thuốc chứa bên trong vàotừng đĩa Petri riêng có đường kính 6 cmĐậy các đĩa, đun nóng đến 80°C đến 85°C trong 2 giờ vàđể cho thuốc mỡ phân tán đồng đềuLàm nguội , lật ngược mỗi đĩa, đặt lên bản soi kính hiểnvi, chiếu sáng từ trên xuống bằng đèn chiếu đặt ở góc 45°Quan sát và đếm các phần tử kim loại sáng bóng, lớnhơn 50 m ở bất kz kích thước nào.172. Các phần tử kim loạiĐạtKhông có quá 1tuýp trong 10tuýp thuốc đemthử chứa >8phầntửvàkhông quá 50phần tử tìm thấytrong 10 tuýp.Khôngđạt lần 1Đánh giálần 2Làm lại lầnthử thứ 2 với20 tuýp thuốckhác.Đạt nếu khôngcó quá 3 tuýpchứa >8 phầntử trong mỗituýp và tổng sốkhông>150phần tử trong30 tuýp thử.3. Giới hạn kích thước các phần tửCách thửĐánh giáTrải một lượng nhỏchế phẩm thành 1lớp mỏng trên bảnsoi của kính hiển vi,phủ phiến kính lêntrên và soi.Không được có phầntử nào của thuốc cókích thước lớn hơn75 m.IV. Kiểm nghiệm thuốc mỡ Kẽm oxydChế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốcmềm dùng trên da và niêm mạc” [Phụ lục 1.12] và các yêu cầusau đây:1. Tính chất:- Thuốc mỡ màu trắng.2. Định tính:A. Lấy ≈50 mg thuốc mỡ kẽm oxyd cho vào chén nung, đun nhẹ,đốt nóng từ từ, tăng dần nhiệt độ cho cháy thành than. Đốtmạnh → màu vàng, để nguội → màu trắng. Thêm 10 ml nước và5 ml dd HCl 10 % [TT] vào cắn, lắc kỹ và lọc. Thêm 2 đến 3 giọtdd kali ferocyanid 10 % [TT] vào dịch lọc → xuất hiện tủa trắng.20IV. Kiểm nghiệm thuốc mỡ Kẽm oxydB. Calci, magnesi và các chất vô cơ lạ- Chuyển 2 g thuốc mỡ vào chén nung, đun nhẹ cho chảy rồiđốt nóng từ từ, tăng dần nhiệt độ cho cháy thành than.- Tiếp tục nung cho đến khi cắn có màu vàng đồng đều. Thêm 6ml dd HCl 10 % [TT] vào cắn. Đun hỗn hợp trên cách thủy 10 15 phút, dung dịch phải không màu, trong.- Lọc dd thu được. Pha loãng dịch lọc đến 10 ml với nước vàthêm dd amoniac 10 % [TT] đến khi có tủa tạo thành rồi lại tan.- Thêm tiếp 2 ml dd amoniac oxalat 3,5% [TT] và2 ml dd dinatri hydrophosphat 12 % [TT], dd thu được phảikhông thay đổi hoặc chỉ hơi đục nhẹ trong vòng 5 phút.21IV. Kiểm nghiệm thuốc mỡ Kẽm oxyd3. Định lượng- Cân chính xác khoảng 75 mg kẽm oxyd, cho vào chén nung,đun nhẹ đến chảy lỏng rồi đốt nóng từ từ, tăng dần nhiệt độđến khi toàn khối cháy thành than.- Tiếp tục nung để thu cắn màu vàng đồng đều, để nguội. Hòacắn trong 10 ml dd acid H2SO4 1 M [TT], đun nóng để hòa tanhết cắn vào dd.- Chuyển dd vào bình nón. Rửa chén nung với từng lượng nhỏnước và gộp nước rửa vào bình nón trên đến khi thu đượckhoảng 50 ml dd trong bình. Điều chỉnh pH của dd từ 6 - 7 bằngcách thêm từng giọt dd amoniac 10 % [TT].- Thêm 10 ml đệm amoniac pH 10,0 và 1 ml dd đen eriocrom T[TT] làm chỉ thị và chuẩn độ bằng dd Trilon B 0,05 M [CĐ]- 1 ml dd Trilon B 0,05 M [CĐ] tương ứng với 4,069 mg ZnO.22Tóm tắt Yêu cầu kỹ thuật chung của thuốc mỡTính chấtĐộ đồng đều khối lượngĐộ đồng nhấtĐộ nhiễm khuẩnĐịnh tínhĐịnh lượngCác yêu cầu kỹ thuật khácPhương pháp thửTiến hànhYêu cầu Thuốc mỡ tra mắt: ngoài các yêu cầu trên còn đáp ứng yêu cầu về:Độ vô khuẩnCác phần tử kim loạiGiới hạn kích thước các phần tử23Tài liệu tham khảo Bộ Y tế, Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, 2009. Ngoài ra• Trần Tử An, Kiểm nghiệm dược phẩm, NXB Y học, 2011.• Đặng Văn Hòa, Kiểm nghiệm thuốc, NXBGDVN, 2011.• The United States of Pharmacopoeia USP XXXVI [2013].• British Pharmacopoeia BP [2013].24Kiểm nghiệm thuốc mỡCảm ơn!25
KIỂM NGHIỆM THUỐC MỀMDÙNG TRÊN DA VÀ NIÊM MẠC[PL 1.12- DĐVN IV]Nội dung thi:Xác định các chỉ tiêu kiểm nghiệm cho từng dạng thuốc mỡ, thuốc cream.Nêu một vài ví dụ về thuốc mỡ, thuốc cream.NỘI DUNGĐịnh nghĩaYêu cầu kỹ thuậtĐồ đựng - Nhãn - Bảo quản.Vài ví dụ về thuốc mỡ.KIỂM NGHIỆM THUỐC MỀMDÙNG TRÊN DA VÀ NIÊM MẠCĐịnh nghĩa:- Dạng thuốc thể chất mềm, đồng nhất để bôi lên da hayniêm mạc, tác dụng tại chỗ hoặc đưa dược chất thấm quada và niêm mạc, gồm một hay nhiều dược chất… phânloại:- Thuốc mỡ [ointments]- Bột nhão [pastes]- Kem [creams]- Gel [gels]Đặc điểm:- Chứa một tỉ lệ khá lớn tỉ lệ tá dược là dầu mỡ sáp….- Cho tác dụng tại chỗ là chủ yếu, ít cho tác dụng toàn thânTheo thể chất- Thuốc mỡTheo Hóa tính- Hệ đồng thể- Hệ dò thể- Nhiều hệ phân tán- Bột nhão- Kem- Gel1.2. PHÂN LOẠITheo mục đích sử dụng và trò liệu- TM bảo vệ niêm mạc và da- Cho tác dụng điều trò tại chỗ- TM hấp thu hay cho tác dụng toàn thân- Hệ trò liệu qua daThuốc mỡ: chia làm 3 loại- Thuốc mỡ thân dầu: có thể hấp phụ một lượng nhỏ nước, tá dượcđiển hình là nhóm hydrocarbon no, dầu, mỡ, sáp- Thuốc mỡ thân nước: có thể trộn lẫn với nước, tá dược sử dụng làpolyethylen glycol [macrogol, carbowax]- Thuốc mỡ nhũ hóa thân nước: có thể hút một lượng lớn nước trởthành nhũ tương N/D [lanolin] hoặc D/N [Tween]Thuốc mỡ tra mắtLà thuốc mỡ, được xếp vào nhóm các chế phẩm vô khuẩn [SPSE],tá dược và dược chất không bị phân hủy khi tiệt khuẩn bằng nhiệt[150oC trong 1 giờ]- Bột nhão bôi da là các chế phẩm nửa rắn chứa một tỷ lệ lớn các dược chất rắnphân tán trong tá dược- Kem [cream] là những chế phẩm thuộc hệ phân tán nhiều pha, bao gồm: phadầu, pha nước và chất nhũ hoá giúp hoạt chất thấm qua da được.Kem N/D: Pha nội thân nước, pha ngoại [pha liên tục] thân dầu. Trong thànhphần có các chất nhũ hóa tạo nhũ tương N/D như: lanolin, este sorbitan [Span],monoglycerid và alcol béo.Kem D/N: Pha nội thân dầu, pha ngoại [pha liên tục] thân nước. Trong thànhphần có các chất nhũ hóa tạo nhũ tương D/N như: xà phòng kiềm hoá trị một[natri, kali], xà phòng amin [mono, di và triethanolamin], alcol béo sulfat,polysorbat [Tween], ether hoặc este của acid béo với polyethylen glycol.Kem [cream]- Có thể chứa các chất bảo quản kháng khuẩn thích hợp cho dù các hoạt chất haychất nền có tính kháng khuẩn và diệt nấm. Thuốc có thể chứa chất phụ gia khácthích hợp như là chất chống oxy hóa, chất ổn định, tác nhân nhũ hóa, chất gâyđông và các chất bảo quản kháng khuẩn trong trường hợp chất nền dễ bị nhiễmkhuẩn.- Thông thường không được pha loãng. Tuy nhiên nếu phải pha loãng thì nên chọnchất nền pha loãng không làm hư thuốc do tương kỵ hay mất độ ổn định, tránh làmnhiễm bẩn do vi sinh vật, tránh dùng phương pháp nhiệt.Khi pha loãng chỉ đượcdùng trong 2 tuần.Nếu thuốc mỡ được dùng cho vết thương rộng miệng hay da bị tổn thương nghiêmtrọng, thuốc phải được tiệt trùng.Gel bôi da và niêm mạc là những chế phẩm thể chất mềm, sử dụng tá dược tạogel thích hợp.Gel thân dầu [oleogels]: Trong thành phần sử dụng tá dược tạo gel, bao gồmdầu parafin phối hợp với tá dược thân dầu khác, có thêm keo silic, xà phòngnhôm hoặc xà phòng kẽm .Gel thân nước [hydrogels]: Thành phần bao gồm nước, glycerin, propylenglycol, có thêm các tá dược tạo gel như polysaccharid [tinh bột, tinh bột biếntính, acid alginic và natri alginat], dẫn chất cellulose, polyme của acid acrylic[carbomer, carbomer copolymer, carbomer interpolymer, methyl acrylat] và cácchất vô cơ [magnesi - nhôm silicat].1.3. Một số kỹ thuật bào chế thuốc mỡChuẩn bò DC và Tá dượcPP hòa tanPhối hợp dược chất vào tá dượcPP trộn đều đơn giảnĐóng góiPP nhũ hóaQui trình điều chế thuốc mỡ bằng PP hòa tan:Dược chấtHòa tan đặc biệtHòa tan đơn giảnTrộn đều thànhhỗn hợp đồng nhấtTá dược[xử lý, phối hợp,tiệt trùng]Kiểm nghiệm bán thành phẩmXử lýĐóng tuýpKiểm nghiệm thành phẩmĐóng góiQui trình điều chế thuốc mỡ bằng PP trộn đều đơn giản:Dược chấtTá dượcLàm thuốc mỡ đặcPhối hợp với tá dược còn lạiCán mòn hoặc làm đồng nhấtKiểm nghiệm bán thành phẩmĐóng tuýpKiểm nghiệm thành phẩmĐóng góiVới tá dược nhũ tương chưa có sẵnDược chất và các chất phụ[ chất nhũ hóa, chất ổn đònh, chất bảo quản]Hòa tanTướng dầuTướng nướcLàm đồng nhấtKiểm nghiệm bán thành phẩmXử lýĐóng tuýpKiểm nghiệm thành phẩmĐóng gói2. U CẦU KỸ THUẬT THC MỠ- CREAMHỗn hợp đồng nhất giữa dược chất và tá dược, dược chất có độ phân tán cao.Thể chất mềm, mòn, không tan chảy ở nhiệt độ thườngDễ bám thành lớp mỏng khi bôi lên da hay niêm mạcKhông gây kích ứng da và niêm mạcThấm qua da và giải phóng hoạt chất tốtỔn đònh, bảo quản được lâuKhông làm bẩn quần áo, dễ rửa sạchCho hiệu quả điều trò cao1. Tính chất2. Độ đồng nhất3. Độ đồng đều khối lượng4. pH5. Giới hạn kích thước tiểu phân6. Giới hạn các phần tử kim loại7. Đònh tính8. Đònh lượng9. Độ vô khuẩn [tra mắt]1. Tính chất cảm quản- Thể chất, màu sắc, mùi vị.- Để kiểm tra thể chất thuốc mỡ người ta có thể kiểm tra độ nhớt bằng nhớt kếhoppler hay xác định độ dàn mỏng bằng giãn kế theo chuyên luận riêng.2. Độ đồng nhấtCách thử: Lấy 4 đơn vị đóng gói, mỗi đơn vị khoảng 0,02 - 0,03 g, trải đềuchế phẩm trên 4 phiến kính. Đậy mỗi phiến kính bằng một phiến kính thứ 2và ép mạnh cho tới khi tạo thành một vết có đường kính khoảng 2 cm. Quansát vết thu được bằng mắt thường [cách mắt khoảng 30 cm], ở 3 trong 4 tiêubản không được nhận thấy các tiểu phân.Nếu có các tiểu phân nhìn thấy ở trong phần lớn số các vết thì phải làm lạivới 8 đơn vị đóng gói. Trong số các tiêu bản này, các tiểu phân cho phép nhậnthấy, không được vượt quá 2 tiêu bản.3. Độ đồng đều khối lượngÁp dụng phƣơng pháp 4 [PL 11.3-DĐVN IV]- Cân lƣợng thuốc có trong từng đơn vị trong số 5 đơn vị đóng gói nhỏ nhấtđƣợc lấy bất kỳ.- Tất cả các đơn vị phải đạt độ chênh lệch khối lƣợng cho phép theo bảng 11.3.2áp dụng với thuốc mỡ và cao xoa.+ Nếu có 1 đơn vị có khối lƣợng lệch ra ngoài khoảng qui định này thì phải thửlại với 5 đơn vị khác. Không đƣợc có quá một đơn vị trong tổng số 10 đơn vịđem thử có giới hạn nằm ngoài giới hạn quy định10g15%20g10%50g8%PL 11.3. Bảng 11.3.2Thuốc mỡ và cao xoaKhối lƣợng ghi trên nhãn[ KL, gói hay lọ]5%4. pH- Trong một số trường hợp có thể qui định thêm chỉ tiêu này hoặc theochuyên luận riêng.-Thử như sau: cân 10g thuốc mỡ trong một cốc thủy tinh có mỏ, thêm50ml nước cất mới đun sôi để nguội, làm lạnh cho lớp tá dược đônglại, tách bỏ tá dược, gạn lấy lớp nước, đem đo pH theo TCVN 987-70trang 487 [PL 6.2 DĐVN IV]5. Giới hạn kích thước phân tử- Trải một lượng nhỏ chế phẩm thành một lớp mỏng trên bản soi của kính hiển vi,phủ phiến kính lên trên và soi. Không được có phần tử nào của thuốc có kíchthước lớn hơn 75m6. Các phần tử kim loại- Trừ trường hợp có chỉ dẫn riêng, lấy 10 ống thuốc, bóp hết thuốc chứa bên trong vào từng đĩaPetri riêng có đường kính 6cm, đáy bằng, không có các vết xước và các phân tử lạ nhìn thấy được.Đậy các đĩa, đun nóng đến 80-850C trong 2 giờ và để cho thuốc mỡ phân tán đồng đều.- Làm nguội cho thuốc mỡ đông lại, lật ngược mỗi đĩa đặt lên bản soi của kính hiển vi thích hợp,Chiếu sáng từ trên xuống bằng một đèn chiếu đặt ở góc 450 so với mặt phẳng của bản soi. Quansát và đếm các phần tử kim loại sáng bóng, lớn hơn 50m ở bất kỳ kích thước nào.- Không được có quá một ống trong 10 ống thuốc đem thử chứa nhiều hơn 8 phần tử và khôngđược quá 50 phần tử tìm thấy trong 10 ống. Nếu chế phẩm không đạt ở lần thử thứ nhất thì làm lạilần thứ 2 với 20 ống thuốc khác. Mẫu thử được coi là đạt yêu cầu nếu không có quá 3 ống chứaquá 8 phần tử trong mỗi ống và tổng số không quá 150 phần tử trong 30 ống thử.7. Độ vô khuẩnTrong trường hợp các chế phẩm có ghi trong nhãn là đã được tiệt trùng,chế phẩm phải được bảo đảm độ vô khuẩn như quy định.8. Định tínhXác định sự hiện diện của hoạt chất có trong chế phẩm bằng phương pháphóa học hay hóa lý.9. Định lượngHàm lượng của các hoạt chất có trong chế phẩm phải nằm trong giới hạn qui định.Áp dụng PL 11.1. Bảng 11.1.2. DĐVN IV về giới hạn cho phép vềnồng độ, hàm lượng thuốc10%Hàm lƣợng ghi trên nhãn3. ĐÓNG GÓI - NHÃN - BẢO QUẢN3.1. THUỐC MỠThuốc mỡ thường được đựng trong các ống kim loại, sứ , thủy tinh hoặc chấtdẽo không được ảnh hưởng tới chất lượng của và phải đảm bảo nút kín. Nút đậyphải hạn chế đến mức tối đa tránh sự nhiễm khuẩn bởi vi sinh vậtNhãn ngoài những quy định chung cần ghi rõ thêm:Thời hạn dùng thuốc.Điều kiện bảo quảnKhi cần thiết, thuốc phải được tiệt trùngBảo quản: Thuốc phải được bảo quản ở nơi khô mát, tránh ánh sáng.3.2. THUỐC CREAMĐóng gói: cream phải được đựng trong các đồ đựng thích hợp nút kín nhấtlà trong trường hợp chứa nước hay các hoạt chất để bay hơi. Đồ đựng phảilàm giảm thiểu sự nhiễm bẩn bởi các vi sinh vật. Thường thuốc được đựngtrong các ống kim loại hay ống nhựa.Nhãn: ngoài các điều ghi cơ bản phải thêm: Thời gian sau đó cream khôngđược sử dụng nữa, điều kiện bảo quản thuốc, khi cần thiết phải được khửtrùng..Bảo quản: ở nhiệt độ không quá 25C và không được làm đông lạnh.