Sự nhận ra tiên lượng dè dặt của suy tim đã dẫn đến những nỗ lực lớn hơn để xác định tình trạng sớm và để tối ưu hóa các chiến lược phân tầng nguy cơ để hướng dẫn quản lý. Các nghiên cứu dịch tễ học đã xác định được một số yếu tố nguy cơ lâm sàng cho bệnh suy tim bao gồm tăng huyết áp, đái tháo đường, suy giảm chức năng thận và bệnh mạch vành. Tuy nhiên các dự đoán suy tim và các kết cục của suy tim có thể là một nhiệm vụ đầy thách thức. Các dấu ấn sinh học [Biomarker] có thể có tiềm năng có ích trong việc cải thiện hơn nữa khả năng chẩn đoán và tiên lượng để bác sĩ áp dụng trong thực hành hằng ngày. Các dẫn chứng khoa học về dấu ấn sinh học trong chẩn đoán suy tim và để thông tin về tiên lượng đã phát triển nhanh chóng, được kích hoạt bởi quan điểm từ sinh lý bệnh của rối loạn chức năng tim và một sự hiểu biết nhiều hơn về các cơ chế phân tử góp phần. Như với bất kỳ thử nghiệm chẩn đoán khác hoặc chỉ số tiên lượng, tiêu chuẩn vàng mà bất kỳ dấu ấn sinh học đủ điều kiện nào phải đáp ứng là phải cung cấp thông tin gia tăng vượt trội hơn các thông tin được cung cấp bởi đánh giá lâm sàng đơn giản. Các kỳ vọng đó phải được đáp ứng trước khi một dấu ấn sinh học có thể được khuyến cáo sử dụng rộng rãi trong lâm sàng. Trong bài này, chúng tôi tóm tắt nghiên cứu gần đây tập trung vào các dấu ấn sinh học có thể giúp chẩn đoán suy tim cấp tính, thuận lợi cho sự tiên lượng và hướng dẫn quản lý và xử trí bệnh. Giả định các dấu ấn sinh học của suy tim có thể được phân loại tổng quát và theo kinh nghiệm thành các chỉ dấu của hoạt hóa thần kinh thể dịch [natriuretic peptide [BNP] và norepinephrine], dấu ấn của tổn thương tế bào cơ và tái cấu trúc chất nền ngoại bào và chất trung gian gây viêm.
Các dấu ấn sinh học khác ở các giai đoạn sớm của cuộc điều tra cũng sẽ được thảo luận một thời gian ngắn. Đánh giá này không bao gồm các dấu ấn sinh học di truyền và siêu âm tim của suy tim. Các dấu ấn sinh học thần kinh thể dịch trong suy tim được đặc trưng bởi kích hoạt sớm thần kinh thể dịch trong diễn tiến tự nhiên của nó. Trong bài này, chúng tôi tập trung vào BNP và norepinephrine vì trong nhiều khảo sát về thần kinh thể dịch, các dấu ấn này dường như có triển vọng nhất.
Brain natriuretic peptide : proBNP là tiền thân 108-amino-acid của BNP và được phân tách thành hai thành phần: thành phần hoạt tính sinh học BNP [một peptide 32-amino-acid] và yếu tố N-terminal của nó, NT-proBNP [một peptide 76-amino- acid]. Công tải thất cơ học gia tăng và tăng kích thích thần kinh thể dịch gây tăng tổng hợp của proBNP, mà sau đó được tách thành hai peptide thành phần của nó.
Cả hai BNP và proBNP lưu thông trong máu. BNP là peptide hoạt động sinh lý, có tác động giãn mạch, lợi tiểu, và bài tiết natri niệu. NT-proBNP có half-life sinh học dài hơn khoảng 120 phút so với ước tính khoảng 20 phút với BNP. Với half-life dài hơn, NT-proBNP cũng có tiềm năng ứng dụng như một dấu ấn sinh học trong chẩn đoán suy tim. Khi tách khỏi các thụ thể, sự loại bỏ BNP lưu thông xảy ra do tác động của các men endopeptidases trung tính và phân giải protein, bằng cách loại bỏ thông qua các thụ thể đào thải trong mỡ và các mô khác, và bài tiết qua thận. Các cơ chế chính cho việc loại bỏ các NT-proBNP là thanh thải qua thận, mà không có cơ chế loại bỏ qua trung gian thụ thể. BNP đã được xem xét như là một công cụ chẩn đoán suy tim cấp và là một công cụ sàng lọc để phát hiện rối loạn chức năng tâm thu và tâm trương thất trái trong quần thể rộng lớn của các cá nhân không có triệu chứng. Một đánh giá xuất sắc đã được công bố trước đây.
Chẩn đoán suy tim cấp Trong bệnh cảnh khó thở cấp tính, BNP cho phép phân biệt nguyên nhân khó thở của tim hay không do tim với độ chính xác cao. Diện tích dưới đường cong đặc trưng hoạt động thu [AUC] để xác định suy tim cấp tính trong các nghiên cứu khác nhau giới hạn từ 0,85 đến 0,96; độ nhạy thay đổi từ 77% đến 93%, và độ đặc hiệu dao động từ 83% đến 98%. Điểm cắt BNP có giá trị dưới 100 pg / mL là một ngưỡng trích dẫn rộng rãi có độ chính xác cao để phân biệt chẩn đoán suy tim cấp tính với các nguyên nhân khác gây khó thở.
Các nghiên cứu được công bố gần đây đã mở rộng những lợi ích tiềm năng của sự đánh giá BNP thường quy trong chăm sóc suy tim cấp ngoài việc thiết lập chẩn đoán suy tim. Mueller đã đánh giá tác động của BNP đo lường trong phòng cấp cứu về đánh giá và xử trí khó thở cấp tính. Ngưỡng BNP được xác định như sau: mức dưới 100 pg / ml cho thấy không có khả năng suy tim; kết quả trong khoảng 100-500 pg / ml cho thấy một khả năng trung gian của suy tim; và các giá trị vượt quá 500 pg / mL là phù hợp với khả năng cao của suy tim. Việc sử dụng thường quy của BNP trong nghiên cứu này giảm tỷ lệ nhập viện và thời gian nằm bệnh viện so với chăm sóc thông thường và giảm chi phí điều trị mà không có bất kỳ tác động đáng kể về tỷ lệ tử vong 30 ngày. Một sự giải thích có khả năng cho những lợi ích của đo BNP trong bệnh cảnh cấp tính là BNP có thể là một chỉ số tốt hơn về mức độ nghiêm trọng của suy tim so với chỉ đánh giá lâm sàng. Tuy nhiên, một khía cạnh quan trọng để diễn giải sự so sánh của BNP và đánh giá lâm sàng là có vài thang điểm tiêu chuẩn và có giá trị để đánh giá mức độ nghiêm trọng suy tim trong phòng cấp cứu. Cuối cùng, có thể hiểu rằng nồng độ BNP có thể bổ sung các thông tin thu được từ tiền sử của bệnh nhân, thăm khám lâm sàng và chụp X quang ngực trong bệnh cảnh khẩn cấp.
Xét nghiệm sàng lọc cho rối loạn chức năng tâm thu thất trái không triệu chứng và các rối loạn tim mạch khác Các lợi ích của BNP có thể được giới hạn hơn như là một công cụ sàng lọc để xác định cá nhân không có triệu chứng với suy tim tiền lâm sàng. Mặc dù một số nghiên cứu đã báo cáo rằng BNP là một phụ trợ hữu ích để chẩn đoán lâm sàng suy tim ở bệnh nhân ngoại trú khó thở, vai trò của BNP như một phương pháp để tầm soát rộng rãi trong dân số cho rối loạn chức năng tâm thu thất trái có nhiều hạn chế. Giá trị của BNP cho mục đích này thay đổi tùy theo bệnh cảnh lâm sàng, ngưỡng phân suất tống máu sử dụng để xác định rối loạn chức năng tâm thu thất trái, và với các mục tiêu sàng lọc. Các AUC và độ nhạy của BNP để phát hiện rối loạn chức năng tâm thu thất trái không triệu chứng [suy giảm chức năng tâm thu nhẹ hoặc cao hơn] là khiêm tốn trong hai cuộc khảo sát lớn dựa vào cộng đồng. Tuy nhiên, BNP có thể cải thiện việc phân biệt khi được sử dụng để sàng lọc đối với cá nhân rối loạn chức năng tâm thu thất trái nặng không có triệu chứng [phân suất tống máu [LVEF] # 30%].
BNP được gợi ý có thể thực hiện tốt hơn khi sử dụng để tầm soát cho một loạt các rối loạn tim mạch. Một cuộc khảo sát gần đây của nghiên cứu Framingham Heart Study báo cáo rằng BNP dự báo một loạt các biến cố tim mạch bao gồm suy tim, rung nhĩ, đột quỵ, cơn thiếu máu não thoáng qua và tử vong. Trong một báo cáo khác, BNP đã được sử dụng để sàng lọc cho sự có mặt hay không của một phổ các bệnh tim mạch khác nhau, từ rối loạn nhịp và phì đại tâm thất, suy tim đến bệnh tim bẩm sinh. Khi được sử dụng cho mục đích kiểm tra này, độ nhạy của BNP là 90%, độ đặc hiệu là 96%, và AUC là 0,97. Tuy nhiên, các thông tin thu được có thể có ứng dụng lâm sàng hạn chế bởi đặc tính thiếu tính đặc hiệu chẩn đoán. BNP như một hướng dẫn để tiên lượng trong suy tim mạn. BNP đã nổi lên như là một chỉ số tiên lượng quan trọng trong suy tim mạn tính. Trong nghiên cứu Valsartan Heart Failure Trial [Val-HeFT], BNP [cùng với norepinephrine] vượt trội so với một số dấu ấn khác về giá trị tiên lượng. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên của carvedilol cho điều trị bệnh nhân bị suy tim nặng và LVEF dưới 25%, NT-proBNP ban đầu cao hơn [tertile top] được kết hợp với một tiên lượng xấu hơn. NTproBNP Plasma vượt quá giá trị trung bình được kết hợp với một sự gia tăng gấp đôi nguy cơ tử vong hoặc nhập viện.
Nồng độ các peptide cũng giảm nhanh hơn ở những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên nhận được carvedilol. Trong một nghiên cứu khác nhỏ hơn trên bệnh nhân đánh giá cho việc cấy ghép tim, NT-proBNP có thể tiên đoán các biến cố kết hợp của tử vong và sự cần thiết cho việc cấy ghép tốt hơn so với một vài chỉ số tiên lượng quan trọng bao gồm LVEF, đỉnh tiêu thụ oxy [VO2], và thang điểm Heart Failure Survival Score. Ngược lại, ở những bệnh nhân suy tim có LVEF 45% hoặc thấp hơn, sự kết hợp của BNP và tỷ lệ phần trăm VO2 dự đoán tối đa đạt trên kiểm tra tim phổi dự đoán tỷ lệ tử vong tim mạch hiệp đồng. Thời điểm xét nghiệm BNP ở bệnh nhân suy tim có thể cũng quan trọng. Đặc biệt, BNP trước nhập viện có thể tiên đoán nhập viện hoặc tử vong nhiều hơn so với các giá trị thực hiện khi nhập viện. Tóm lại, xét nghiệm BNP trong suy tim có thể cải thiện đánh giá về tiên lượng suy tim, nhưng cần thêm các nghiên để xác định mức “ngưỡng” mà có thể phân biệt sự xuất hiện của các kết cục tử vong và nhập viện và để xác định thời điểm tối ưu để xét nghiêm và các tần số lặp lại cần thiết để theo dõi điều trị.
BNP là phương tiện thay thế cho tình trạng chức năng và hiệu quả của thuốc trong suy tim. Các nhà nghiên cứu đã tìm cách mở rộng việc sử dụng của BNP là một phương tiện thay thế cho hướng dẫn điều trị tối ưu của suy tim, cả về giá trị của nó như là một chỉ điểm của tình trạng chức năng và tầm quan trọng của nó như là một biện pháp đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc. Abdullaet xem xét một số thử nghiệm việc sử dụng BNP và proBNP để tối ưu hóa điều trị suy tim nhưng báo cáo kết quả xung đột về sự tương quan của nồng độ lưu hành với các độ chức năng và hiệu quả của thuốc. Các thông tin thu được tiên lượng quan trọng thông qua nồng độ natriuretic peptide [xem phần trước] cho thấy một tiềm năng sử dụng của các peptide trong việc lựa chọn bệnh nhân có nguy cơ cao đối với các chiến lược can thiệp tích cực.
Điều này không phải là hoàn toàn rõ ràng, tuy nhiên, cho dù BNP hoặc proBNP có thể dự đoán đáp ứng điều trị với một thuốc cụ thể, hoặc những thay đổi nồng độ trong huyết tương gắn với thay đổi về tiên lượng. Thật vậy, các kết quả của các thử nghiệm lâm sàng liên tục sẽ giúp làm rõ liệu mức natriuretic peptide huyết tương có thể được sử dụng như là một đại diện sinh hóa để theo dõi và điều chỉnh điều trị suy tim mãn và xác định mức mục tiêu điều trị thích hợp cho các peptide natri niệu ở những bệnh nhân này.
Việc sử dụng của nồng độ BNP đơn lẻ và liên tục là công cụ theo dõi điều trị và hướng dẫn được thách thức bởi một số yếu tố. Đầu tiên, đó là sự thay đổi sinh học khi xét nghiệm BNP và NT-proBNP huyết tương, với hệ số của biến thểgiữa các cá nhân ước tính ở mức 40-60% và 33%, tương ứng. Tiếp theo, sử dụng các phép đo nối tiếp của BNP và NT-proBNP huyết tương phải xem xét đến thời gian cần thiết cho sự thay đổi nồng độ lưu hành để có thể biểu hiện, mà thường là vài ngày. Ngoài ra, nó là rất quan trọng để khảo sát các thay đổi tỷ lệ trong các phép đo nối tiếp mà chỉ ra một sự thay đổi thực sự và không chỉ biến động tự phát. Các nghiên cứu gần đây cho thấy phần trăm thay đổi trong các mẫu nối tiếp đó sẽ được yêu cầu để vượt CI hai mặt 95% sẽ có khoảng 100%. Tóm lại, sự biến thiên trong các cá thể cao của peptide natri trong huyết tương có thể trở thành một nguyên nhân chính cho kết quả dương tính giả và âm tính giả; các thách thức đặt ra do biến động như vậy sẽ cần phải khắc phục trước khi đo nối tiếp của các peptide natri có thể được sử dụng thường xuyên trong xử trí suy tim mạn.
Nó cũng trở nên rõ ràng rằng nồng độ BNP huyết tương có thể được tách ra khỏi áp lực làm đầy thất trái vì nhiều lý do. Yếu tố quan trọng liên quan đến nồng độ BNP huyết tương cao hơn bao gồm giới tính nữ, lớn tuổi, và chức năng thận suy giảm. Nồng độ BNP ở bệnh nhân suy tim cũng có thể thay đổi theo chỉ số khối cơ thể của họ. Bệnh nhân béo phì có suy tim thường có nồng độ natriuretic peptide thấp hơn, trong khi bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể thấp hơn [bao gồm nhưng không hạn chế ở những trường hợp suy kiệt do tim] có nồng độ cao hơn.
Trong thực tế, những thách thức của biến hiên trong cá thể cao của BNP và proBNP trong huyết tương có thể phức tạp hơn do giảm sự biên thiên nồng độ lưu thông bằng các dược chất khác nhau. Điều trị bằng thuốc cho suy tim mạn đã được báo cáo để giảm BNP và NT-proBNP lên đến 55%. Cụ thể, các thuốc ức chế men chuyển đã được tìm thấy làm giảm BNP khoảng 40%, chẹn thụ thể angiotensin lên đến 10%, đối kháng aldosterone lên đến 55%, và chẹn bêta lên đến 60%. Như dự đoán, một mức độ cao của sự biến đổi theo cá thể để đáp ứng với điều trị cũng đã được báo cáo. Mặc dù NT-proBNP đã được nghiên cứu ít hơn trong điều kiện đáp ứng điều trị, phản ứng tương tự với điều trị bằng thuốc có thể dự kiến được.
Sử dụng BNP trong chẩn đoán suy tim tâm trương và các bệnh cơ tim khác. Trong một báo cáo gần đây, nồng độ BNP thấp hơn trong suy tim tâm trương so với suy tim tâm thu. BNP không thể phân biệt chính xác rối loạn chức năng tâm thu thất trái và bảo tồn ở bệnh nhân suy tim. Trong một nghiên cứu khác, BNP tăng nhẹ trong suy tim tâm trương, nhưng mức gia tăng tuyệt đối BNP là nhỏ và một số bệnh nhân có giá trị trong huyết tương trong giới hạn ‘bình thường’. Những báo cáo ban đầu đưa ra khả năng rằng BNP có thể là một công cụ chẩn đoán ít hiệu quả cho bệnh nhân suy tim ngoại trú và chức năng tâm thu thất trái bảo tồn. Nghiên cứu bổ sung được đảm bảo xác nhận những phát hiện này.
BNP đã được báo cáo là phương tiện tiềm năng trong một số bệnh cảnh lâm sàng trước hoặc liên quan đến suy tim. Ví dụ, tăng NT-proBNP có liên quan với giảm sống còn không có triệu chứng ở những bệnh nhân bị hẹp động mạch chủ nặng, nâng cao khả năng sử dụng các peptide natri niệu để xác định thời điểm tối ưu can thiệp phẫu thuật ở bệnh van tim. Nồng độ BNP cũng đã được báo cáo là có liên quan với các triệu chứng suy tim ở những bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại; Tuy nhiên, sự trùng lấp của nồng độ peptide giữa các bệnh nhân có triệu chứng ở các phân nhóm chức năng [NYHA] khác nhau có thể là một hạn chế cho sử dụng thường xuyên của các peptide natri trong tình trạng này.
Nồng độ NT-proBNP cũng đã được quan sát là một dấu ấn rất nhạy của rối loạn chức năng cơ tim ở amyloidosis chuỗi nhẹ [độ nhạy 93%, độ đặc hiệu 90%], và nồng độ cao có liên quan với tiên lượng xấu hơn. Brain natriuretic peptide thử nghiệm: các nghiên cứu khác gần đây đã tập trung vào các đặc tính tiềm năng của đo nồng độ peptide natri niệu trong suy tim. Ở những bệnh nhân NYHA class 4, NT-proBNP niệu được báo cáo là có hiệu lực chẩn đoán tương tự như của các xét nghiệm huyết thanh chuẩn để nhận diện những bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thu thất trái. Nếu đặc tính của xét nghiệm BNP niệu được xác nhận, nó có thể đại diện cho một phương thức thay thế tiềm năng của xét nghiệm chẩn đoán.
Bất chấp sự phong phú của kiến thức hiện nay về sinh học và tiềm năng sử dụng và hạn chế của BNP và NT-proBNP trong suy tim, vẫn còn khoảng cách được xác định trong sự hiểu biết của chúng ta về sinh hóa phân tử của các peptide này. Các vị trí lưu trữ tế bào của proBNP và sự đóng góp tương đối của các vị trí đặc hiệu cụ thể phóng thích peptide chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Các điều hòa thông qua enzyme phân giải protein phân cắt của proBNP và vai trò của men chuyển tiền hormone có thể là mục tiêu tiềm năng quan trọng để điều chỉnh việc sản xuất BNP có hoạt tính sinh học và là lĩnh vực quan trọng của nghiên cứu trong tương lai. Khảo sát lâm sàng vào các cơ chế thanh thải thận của các peptide cũng có thể quan trọng và có thể lý giải nồng độ trong huyết thanh và trong nước tiểu của NT-proBNP. Một khái niệm khác mà chưa được làm sáng tỏ đầy đủ là cái gọi là nội tiết nghịch lý của BNP. Tăng nồng độ trong huyết tương của peptide BNP và có nguồn gốc pro-BNP, và điều hòa tăng sự biểu hiện gen BNP cơ tim ở bệnh nhân suy tim, đã được mô tả tốt. Do đó, chúng ta có thể mong đợi rằng việc nồng độ trong tuần hoàn và mô cao hơn của các peptide natri sẽ được liên kết với natriuresis nhiều hơn. Tuy nhiên, suy tim được đặc trưng bởi sự giảm natriuresis. Bệnh nhân suy tim đáp ứng tốt với BNP ngoại sinh.
Những lý do cho nghịch lý rõ ràng này chưa được làm sáng tỏ. Một lời giải thích tiềm năng là có thể có sự trưởng thành không hiệu quả của các propeptide thành BNP có hoạt tính sinh hoc trong các biến cố sinh hóa sau khi chuyển xảy ra sau khi phóng thích từ tế bào cơ tâm thất. Xét nghiệm miễn dịch cho NT-proBNP có thể phát hiện hoạt tính phản ứng miễn dịch cho cả tiền thân nguyên vẹn và các sản phẩm phân cắt của propeptide trưởng thành. Nếu giả thuyết này được xác nhận, proBNP lưu thông có thể đại diện cho một mục tiêu tiềm năng cho các can thiệp điều trị mới nhằm tăng cường hệ BNP nội sinh. Norepinephrine huyết tương. Norepinephrine đã được báo cáo là yếu tố dự báo độc lập tỷ lệ tử vong ở người suy tim và ở những bệnh nhân rối loạn chức năng tâm thu thất trái không triệu chứng. Trong thử nghiệm Val-HeFT, những thay đổi norepinephrine huyết tương hơn 4-12 tháng dự báo bệnh suất và tử suất ở bệnh nhân suy tim. Tuy nhiên, điều này chưa rõ ràng vì nhiều lý do cho dù xét nghiệm thường quy norepinephrine huyết tương sẽ hữu ích ở những bệnh nhân suy tim. Đầu tiên, đo catecholamin huyết tương đòi hỏi hiệu suất cao của sắc ký lỏng, mà sẽ giới hạn việc sử dụng thường quy của nó. Thứ hai, những thay đổi norepinephrine huyết tương có thể không luôn luôn theo dõi được sự thay đổi trong tiên lượng bệnh.
Các dấu ấn sinh học của tổn thương tế bào cơ và tái cấu trúc Các dấu ấn sinh học của tổn thương tế bào cơ và tái cấu trúc bao gồm các troponin, các protein gắn kết axit béo dạng tim, và myosin chuỗi nhẹ-1 [MLC-1]. Troponin Troponin đã được biết đến trong nhiều năm mà nồng độ lưu thông có thể được tăng lên ở những bệnh nhân bị suy tim tâm thu, ngay cả trong trường hợp không có thiếu máu cục bộ hiện diện. Một số nghiên cứu đã báo cáo rằng troponin thậm chí tăng rất nhẹ được kết hợp với một tiên lượng xấu trong suy tim. Trong số bệnh nhân ngoại trú chuẩn bị cho cấy ghép tim, cTnI đã được phát hiện ở khoảng 50%, bất kể nguyên nhân gây suy tim do thiếu máu cục bộ hay không. Những bệnh nhân có nồng độ huyết thanh có thể phát hiện của cTnI có diễn tiến rối loạn chức năng tâm thu thất trái nhiều hơn và tăng gấp đôi nguy cơ tử vong. Ở những bệnh nhân phải nhập viện vì suy tim mãn, nồng độ troponin T [cTnT] hoặc troponin I [cTnI] cao xảy ra thường xuyên và được kết hợp với một tiên lượng xấu. Nồng độ cao kéo dài của cTnT [ 0,020 ng / mL hoặc gấp đôi so với giới hạn phát hiện phía trên] ở 10 ngày sau khi nhập viện kết hợp với một nguy cơ tử vong gấp năm lần sau 1 năm.
Trong một nghiên cứu khác ở bệnh nhân với suy tim NYHA II-IV với LVEF 35% hoặc ít hơn, nồng độ của cTnT cao đã được phát hiện trong 24%. cTnT tăng cao kéo dài kèm với tỷ lệ tử vong tăng và tăng tần suất tái nhập viện vì suy tim. Tuy nhiên, sự tăng của cTnT cũng kèm với chức năng thận xấu hơn. Trong các phân tích đa biến, cTnT không liên quan đáng kể với tỷ lệ tử vong sau khi tính toán các tác động của tuổi tác và creatinine huyết thanh. Tuy nhiên, sự tăng của cTnT vẫn là một yếu tố dự báo quan trọng của tái nhập viện trong tương lai. Phù hợp với lâm sàng xấu đi biểu hiện ở bệnh nhân có troponin tăng cao, sự tăng cTnT kéo dài [ 0,02 ng / mL] trong thời gian theo dõi cho thấy sự xấu đi của LVEF và làm dãn tâm thất trái. Ngược lại, bệnh nhân suy tim có cTnT thấp kéo dài [